永禄三年（1560年），织田信长在桶狭间发动了对今川大军的奇袭战，今川军溃败退回远江，而人质松平元康借机迅速返回三河的冈崎城，三河彻底从今川家独立。之后松平元康改名德川家康，并与当时的战国新秀织田信长结成了长期同盟“清州同盟”。俗话说背靠大树好乘凉，对于德川家康来说，这一同盟绝对是利大于弊。
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　　天正十年（1582年），德川家康又等到了人生的另一个转机：德川家康前往安土城拜见织田信长，织田信长不久便在本能寺中遇袭。当时尚在堺（今大阪府堺市）的德川家康迅速返回三河，免于被卷入明智光秀的叛乱之中。羽柴秀吉在织田家臣中一家独大，隐隐有取代织田家之势，德川家康携织田信雄起兵相抗。但羽柴秀吉使出釜底抽薪之计，暗中劝降织田信雄。失去了起兵理由的德川家康旋即投降，避免与当时兵雄势大的羽柴秀吉直接对抗，保存了实力。

　　天正十三年（1585年），羽柴秀吉登上权力巅峰，改名丰臣秀吉，丰臣政权从此建立。为避丰臣秀吉猜忌，德川家康安分守己，举手投足都极为小心谨慎。丰臣秀吉死后，德川家康很快蠢蠢欲动，支持丰臣秀赖的石田三成兴兵与德川家康对决，但很快兵败身死。德川家康的时代就此揭开了序幕。

　　元和元年（1615年）大阪夏之阵勃发，德川家康率兵攻破大阪城，丰臣秀赖与其母淀夫人自尽，自此，战乱频仍的时代告一段落，史称“元和偃武”。德川政权确立之后，德川家康将将军之职交与嫡子秀忠，自己则隐居于骏府，专心筹划如何加强德川政权的政治基础。
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　　德川家康一生最爱的活动就是放鹰捕猎。元和二年（1616年）1月21日，德川家康带着侍从前往骏河的田中城（现静冈县藤枝市）打猎，忽遇旧识茶屋四郎次郎。四郎次郎是京都的豪商，结交官府，人脉广阔。他曾在“本能寺之变”发生后第一时间向德川家康报讯，并帮助家康迅速返回三河，避免卷入京都的战火之中。德川家康深感其恩，一直和四郎次郎保持着良好的关系。
　　德川家康乍逢故人，很是高兴，便和他闲聊，问道：“近来京中有何新鲜故事？”
　　四郎次郎恭敬答道：“京阪一带流行时兴食谱，用榧油煎炸新鲜鲷鱼，之后洒上切碎的韭菜共食，风味甚佳。”

　　德川家康一生生活简朴质素，从不在吃食上讲究，更不会奢侈花费。但刚巧那天榊原内记清久给德川家康送来能浜的新鲜鲷鱼，家康见厨房中正巧有鲷鱼，便命厨下依四郎次郎所授之法调治，做为晚餐的菜肴。德川家康晚餐时试食，果然滋味鲜美。但是，当天夜里，德川家康便突然腹痛不止，并伴有呕吐和腹泻的症状。德川家康为人谨慎，又通医术，经常随身携带药物。他根据症状，自己开方配药，连连调养几日之后，症状稍减，便带领随从从田中城返回骏府城。

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　　回到骏河之后，德川家康本已稳定的病情却突然出现反复。侍从惊慌失措，忙忙遣人通知身在江户的将军德川秀忠，秀忠随后遣名医前来诊治，连御水尾天皇也派遣了使者前来慰问。身在骏河的德川家康虽然每天汤药不断，但病情时好时坏，身体也渐渐衰弱下去。
　　元和二年（1616年）3月17日，朝廷任命德川家康为“太政大臣”。宣读圣旨的使者于27日到达骏府时，本以为德川家康卧病在床，一定不会出来接旨。但是，被传奄奄一息的德川家康全身穿戴整齐，带领一众家臣在城门口肃立迎接。听完圣旨后，德川家康行礼如仪，毫无懈怠。29日，骏府城中举行能乐表演，款待使者。在观看表演时，德川家康精神矍铄，毫无病色，众人以为家康痼疾已愈。但是，颇通医术的德川家康私下对侍从说，“很快就用不着吃药了。”

　　德川家康知道自己命不久矣，便打起精神，开始着手准备后事。德川家康派遣使者奔赴全国，通知各方大名，让他们前来探病。听闻“大御所病倒”的讯息，大名们匆忙赶来，德川家康在病床上与其一一会晤。或勉励，或威胁，或晓之以理，或动之以情，德川家康软硬兼施，让大名们各安其位，勿生二心。4月2日，德川家康召集身边近臣金地院崇传、天海、本多正纯等人，跟他们交代自己后事的办理方法。德川家康吩咐他们，待自己死后，遗体置于久能山，葬仪在江户的增上寺举行，而牌位放在三河的大树寺。头七之后，再在日光建立小祠堂进行拜祭。

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　　4月16日，德川家康病情沉重，躺在床上，已然气息奄奄。
　　病床前家臣齐聚，都觉得德川家康命在旦夕之间。但德川家康突然在床上坐起身来，动作颇为矫健，浑不似久病的老人。他命侍从将自己的爱刀“三池典太”取来。德川家康将刀拿在手中，反复观看，随后命家臣试刀，众家臣不知所措。德川家康命侍从带入死囚一名，再命家臣试刀。
　　家臣们无奈，只得照办。一名家臣接过三池典太，一刀将死囚斩杀，随后将带血的刀擦拭干净，再递到德川家康手中。
　　德川家康深深地点了点头，将刀紧握在手中，在空中虚劈了三下，大喊，“爱刀在手，永佑子孙。”随后德川家康突然倒下，陷入了昏迷状态。
　　4月17日清晨，昏迷中的德川家康突然神志清明，他知道自己快死了，但还是放心不下一向桀骜不驯的西国大名。他唤来二代将军德川秀忠，交代他一定要将自己在久能山墓地上的木像朝向西方，而且，陪葬的三池典太的刀锋也要朝向西方。德川家康在儿子秀忠耳边用微弱的声音喃喃嘱咐，似乎有交代不完的话，直到上午10点左右，他才悄然停止了呼吸。
　　德川家康享年75岁，在当时已经是罕见的高寿。
　　德川家康死后，后事完全按照其遗命进行。元和三年（1617年）2月，朝廷赐神号“东照大权现”，改葬日光。

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　　关于德川家康的死因，一向众说纷纭，至今仍然是个谜。根据记录初代将军德川家康到第十代将军德川家治的言行的《德川实录》，1月21日晚，德川家康确实食用了油炸鲷鱼。而且根据编撰于1600年左右的《大草家食谱》，里面也确实记载了一道名叫“油炸鲷鱼”的菜品，其做法类似德川家康1月21日晚上所食的鲷鱼菜。但是，德川家康死于4月17日，因此，因食用鲷鱼中毒而死的说法不成立。

　　根据《德川实录》的描述，德川家康在元和二年（1616年）3月后急剧消瘦，间或有吐血，排血便的症状。且他的腹中似有肿块，医生以手触诊即可发现。从现代医学的角度来看，德川家康的病情和晚期胃癌极为吻合。胃癌的发展速度极为迅速，病人往往在死前数月中没有显著症状。而癌组织一旦破裂出血，便会出现吐血和血便的症状，此时病人已离死期不远。德川家康在1月21日仍率侍从外出打猎，说明家康当时可能已经罹患胃癌，只是症状并未发作。德川家康在2月后病情始终反复，最终出现上吐下泻的症状，说明胃癌已经到了晚期。而德川家康在1月21日晚上食用了油炸鲷鱼后的不适，可能是菜品过于油腻，导致年老的家康消化不良。所以，油炸鲷鱼顶多算是德川家康发病的触发剂，而不是致他于死地的毒药。