1931年（癸未运，辛未年，47岁）“九一八”事变，马占山在齐齐哈尔就任黑龙江省政府代理主席兼军事总指挥，率领爱国官兵奋起抵抗日本侵略军。他当众宣布：“倘有侵犯我疆土，及扰乱我治安者，不惜以全力除之，以属我保卫地方之责”。他亲自视察防地，修筑防御工事，积极准备抵御敌人的袭击。此时，以劣绅赵仲仁为代表的亲日派企图劝马占山向日军投降，马占山坚决拒绝，并表示“吾奉命为一省主席，守土有责，不能为降将军。”

　　1931年11月4日晨，在7架飞机掩护下，1300余名日军以保护修桥为名，直趋江桥（嫩江铁桥）中国军队驻地大兴站，驱赶中方修桥人员，迫令守军后撤，并强行抓去中方哨兵3名。中午，又悍然向中国军阵地发起猛攻。马占山当即下令抵抗，全体将士英勇战斗，同敌血战三天二夜，击退了敌人多次进犯。这就是驰名中外的江桥抗战，是中国军队不顾张学良不抵抗政策而对日本侵略者的第一次大规模抵抗。马占山奋起抗战，深受全国人民称赞，国内各地报纸都以大字标题报导江桥抗战。全国各地群众自动组织慰问团、后援会，捐钱捐物，支援黑龙江省抗战。上海、哈尔滨等地青年学生纷纷投笔从戎，组织“援马抗日团”，参加抗日队伍。

　　日本侵略者占领东三省大部分地区后，为了建立傀儡政权——伪满洲国，采取各种手段对马占山进行诱降。马占山屈服于日本侵略者的军事威胁和政治诱惑，于1932年2月降日，就任伪黑龙江省省长，3月又任伪满洲国军政部长。马占山降日后，遭到全国人民的反对，日本侵略者对他也不放心，控制很紧，并要编遣他的军队。马占山在此境况下，遂生反正之心。他利用伪省长的身份，筹集了一部分军费和军事物资秘密送往黑河等地以备抗日之用。3月末，马占山抓住国联调查团欲到东北的时机，一面调查揭露日本侵略者的罪行，一面秘密布置军事行动。4月1日，他带领亲随200余人离开齐齐哈尔，7日抵达黑河，通电反正，再举抗日旗帜。他随即联合吉林的李杜、丁超和海拉尔的苏炳文，组成东北救国抗日联军，设总司令部于哈尔滨，自任总司令。马占山又传令各县组织义勇军，集中于黑龙江东部各县配合作战。经过五个多月的转战，终因孤军无援，伤亡惨重，于12月7日被迫退入苏联境内。

　　1932年4月1日凌晨，马占山以检阅部队为名，率卫队步兵一营、骑兵一营，携带军政两署关防印信、重要文件和巨款，潜离齐齐哈尔直趋拜泉。3日，会晤李杜、丁超、宫长海、冯占海、李海青诸部代表，共同制定了攻取长春、哈尔滨、齐齐哈尔的联合作战计划。7日，经克山、讷河抵达黑河，遂即通电全国，再举义旗。为此，他联合省内各抗日力量，成立了黑龙江省抗日救国军总司令部，自任总司令。他还以黑龙江省政府主席兼东北边防军驻江副司令的名义发电表示：“与日周旋，虽马革裹尸，亦所不惜。”5月初，他决定联合吉林自卫军进攻哈尔滨。15日，马占山亲自率军向哈尔滨挺进。不料，程志远叛国投敌，吉林自卫军也败退富锦、同江。因此，马占山军队在日、伪军重点围攻之下，不得不步步退却。6月1日，马占山在海伦会见美国、瑞士记者，揭露伪国内幕，阐述抗战经过及其意义。6月3日，海伦失守。此后，马占山处境愈加困难。7月14日，日军第十四师团和第八师团向马占山发起总攻击战。马占山被围困在绥棱县罗圈甸子一带，与敌血战3昼夜，伤亡惨重，所剩无几，最终冲出重重包围，收集残部，潜入大青山。在深山密林中辗转40余天，历尽千辛万苦，脱离险境，到达龙门。10月、11月间，马占山又与苏炳文合作，谋划攻取齐齐哈尔，均因敌强我弱而未果。至此，马占山看到自己势单力孤，已不能扭转大局。于是，便经甘南前往海拉尔。12月4日，由满洲里乘火车退入苏联。

　　1933年6月（换运：壬午，流年癸酉，49岁），马占山由苏联绕道欧洲回国，抵达上海。不久便上庐山晋见蒋介石请缨，未遂，乃于1934年8月回到天津寓居。日本驻天津特务机关，几次企图暗杀他，未能得逞。他多次申请抗日，不被起用。1936年10月（丙子年），忽然接到蒋介石的电召，准备把他派往内战前线。马占山赶到西安时，正逢“西安事变”。他向张学良建议“国难关头，勿杀害蒋介石”，并在张学良、杨虎城发表的《对时局宣言》上签名。张学良委任他为抗日援绥骑兵集团军总指挥。他立即编组总指挥部，指令所属部队集结，后因张学良被扣，此举亦即终止。

　　1937年7月7日（丁丑年）卢沟桥事变后，马占山赴南京请命，直至8月21日才被任为东北挺进军司令（后改任东北挺进军总司令），兼理东北四省招抚事宜。马占山在极端困难的情况下，赶赴绥远、大同，把队伍组建起来。之后，配合傅作义抗日，积极参加了绥远保卫战、阴山血战。
　　1938年8月下旬（戊寅年），马占山访问延安。在延安各界盛大欢迎晚会上，***主席致欢迎辞说：“八年之前红军已与马将军成为抗日同志”、“马将军年逾半百，仍在抗战前线与敌周旋，这种精神值得全国钦佩”。
　　1940年5月3日（壬午运，庚辰年，56岁），国民政府委任马占山为黑龙江省政府主席，后被选为国民党中央候补执行委员。
　　1945年（换运辛巳，乙酉年，61岁）抗日战争胜利后，马占山又被任为东北行营政治委员会委员。9月初，他受蒋介石之命，率部配合傅作义部进犯绥东和察西等解放区。不料，他的部队渡过黄河，第一次与***领导的军队打仗，就在平绥路柴沟堡一带被打得大败。不久，就称病避居北平。

　　1946年10月，（辛巳运，丙戌年）他被调任东北副司令长官，但他仍在北平养病，未去就职。1947年4月17日，马占山到达沈阳。20日，在市府广场召开的欢迎大会上，他接受各界赠给他的抗日“民族英雄”大锦旗一面。在职期间，他深感自己这个挂名副司令，连动一兵一卒的实权都没有。另外，他认为大势已去，蒋介石必败，于是以治病为名，于1948年10月下旬，乘机飞往北平。　
　　1948年底（辛巳运，戊子年，64岁），马占山响应***号召，参与和平解放北平的活动。**北平地下党通过马占山邀请邓宝珊去北平，劝告傅作义放下武器，接受和平。1949年1月上旬（己丑年），马、邓、傅3人经过多次商议，决定响应和平解放北平的号召，宣布起义。 1950年6月初（庚寅年），***主席派人电邀马占山出席中国人民政治协商会议全国委员会一届二次会议。马占山因患肺癌，不能行动，未能出席。

　　1950年11月29日（辛巳运，庚寅年，66虚岁），马占山病逝于北京寓所，终年65岁。中国人民政治协商会议、政务院送了挽联和花圈，中央人民政府副主席李济深亲自送灵，把他安葬在北京西郊万安公墓（甲庚相冲，寅巳刑）。